传统的颅脑损伤有多种分类方法，如按致伤物的种类、病程长短、损伤严重程度，颅腔是否与外界
相通等等进行分类。但是，传统分类法的缺陷，是对局限性颅脑损伤，尤其是脑挫裂伤的过分强调。
自CT问世以来，许多神经病理、神经外科工作者对重型头伤的脑伤类型，已不用传统的原发与继发
分类，而主要根据CT的发现将重型头伤分为局灶性与弥散性两大类。根据Gennarelli[1-2]及AdamsJH[3]
等人的观点，局限性（局部）非投射物性颅脑损伤这一大类脑损伤包括：脑挫裂伤、颅内血肿、各
种类型的继发性脑损伤。其中又分为：脑干出血或梗死、感染、脑桥髓质撕裂和垂体柄与颅内神
经的撕脱。弥散性（弥漫）非投射物性颅脑损伤这一大类脑损伤，包括四种主要形式：弥散性轴索
损伤（DAI）,低氧性脑损伤（HBD）,脑肿胀与脑水肿,全脑多发性小灶性出血。
其中最主要的是DAI。
由于人脑在受到暴力作用，形成损伤时，大多数情况下伴有大脑在外界暴力作用下的旋转加速运动，
所以在这种情况下发生的颅脑损伤，弥散性轴索损伤(diffuse
axonal injury,DAI)的伴发率很高，
而且一旦发生DAI，其后果又往往十分严重。在半数以上的严重颅脑损伤病人和85%以上因交通事故
导致的严重颅脑损伤病人中，都可以出现DAI；而且，DAI导致了所有脑损伤1/3的人死亡，大多数存
活的病人呈植物状态，相当多的存活病人脑功能异常。Gennarelli认为，DAI和硬膜下出血是颅脑损伤
中两个最常见的致命性损伤。在无占位性病变的颅脑损伤中，DAI可能是创伤性昏迷的最常见原因。
统计表明，在由交通事故引起的脑损伤中，DAI的发生率最高，占85%；在坠落伤引起的脑损伤中，
DAI的发生率占第二位，为10%；在暴力直接打击头部引起的脑损伤中，DAI的发生率占第三位，
为8%；在其他原因引起的脑损伤中，DAI的发生率占1%[4]。
DAI是大脑白质神经纤维轴索的损伤。其基本病变由轴索的弥散性损伤和胼胝体、脑干上端背侧的
局灶性病损组成。由于人的大脑在正常情况下其密度并非完全一致，所以在旋转暴力的作用下，大
脑的白质、灰质等组分之间产生较大的剪力、拉力、压力，使其互相交错、牵拉、挤压，在此过程
中，纤长而结构较弱的轴索更易受到损伤。随着角加速度的增大，轴索损伤的数量增多，分布扩大，
即在大脑半球、间脑、上位脑干的白质内形成广泛的损伤，并可合并特殊部位（胼胝体和上位脑干
背外侧）的局灶性病变，产生重度的弥散性轴索损伤（severe
DAI），出现深度而持久的昏迷、
去大脑强直和自主神经功能不全。其结果是，轻者有可能得以恢复，重者不是死亡就是处于植物化
状态或伴严重病残。
Adams等人于1989年提出了DAI的病理学分级标准[5]。这一标准现已成为诊断DAI的公认标准。关于轴
索的弥散性损伤和胼胝体、脑干上端背侧的局灶性病损两种病变的特点和过程具体如下[6]。
.
返回法医学进展与实践
.
返回四川省法医学会主页
.
返回华西医科大学法医学院主页
.
1．轴索的弥散性损伤 主要是大脑半球、胼胝体、脑干、有时还有小脑白质的轴索受损后的病变。受伤早期，长纤维的轴索
呈不规则变粗、皱褶，呈波浪状，其间有未受累的正常的纤维并行；短纤维呈不规则迂回；粗变的轴
索为正常轴索的3～5倍以上，断端呈锥形或针头状。随着存活时间延长，轴索变粗呈囊状、球状、蝌
蚪状、串珠状，有的卷缩呈弧状、螺旋状。继之，轴索断端呈球状，称为收缩球（retraction
ball）。收
缩球可与轴索断端相连或孤立存在，广泛分布于大脑白质、脑干，是神经纤维撕裂的证据和诊断DAI
的病理形态学依据。
收缩球作为轴索损伤的较特异性病变，最早由Cajal于1982年提出。他认为其形成机理是轴索受到牵拉、
撕裂后导致轴浆积聚于轴索的远侧断端而形成。Vanezls用银浸染色法观察收缩球的形成过程，认为损
伤后2h，轴索呈明显的节段性增粗、收缩球不明显。伤后6～10h，囊状增粗更明显，增粗纤维之间的
神经纤维变细，但仍连续；伤后16h，肿胀的轴索断端出现收缩球，神经纤维连续性中断。伤后72h，
出现典型的收缩球。伤后数月至数年死亡者，在其脑内近核端的轴索仍可查见收缩球。婴儿的轴索比
成人细小，未完全磷脂化，收缩球不如成人明显。
.
返回法医学进展与实践
.
返回四川省法医学会主页
.
返回华西医科大学法医学院主页
.
2．DAI的局灶性损伤 头部受暴力作用形成头伤时，由于剪切力、牵张力和旋转力的综合作用，除形成轴索的弥散性损伤外，
应力加大时可沿脑的中轴由大脑向纵深扩展，形成胼胝体和脑干的损伤。病变特点为胼胝体和脑干有
小灶性的撕裂、点状出血和贫血性梗死。胼胝体的典型表现为小出血灶，位于中线一侧。病变最常见
于胼胝体下部，并可向前、向后扩展，也可累及透明隔和穹窿部。脑干损伤常位于脑干嘴部背外侧象
限区（rostal dorsal lateral quardrant）即脑干上端背侧部位，呈多数小点状出血灶。有的病例
肉眼病变不明显，镜下可见白质极度疏松和空泡变性。
弥散性轴索损伤在脑内不同结构发生的频率为：中脑—脑桥顶盖部95%；胼胝体92%；第三脑室脉络丛
90%；矢状窦旁88%，常由于滑动性脑挫伤所致；海马88%；脑室周围83%；透明隔80%；侧脑室脉络
丛77%；穹窿62%；扣带回61%；视丘56%；中脑—脑桥基底部38%；基底节17%。
3．DAI的病变经过和发展 胼胝体和脑干的局限性出血病灶，开始呈暗红色，数周后，由于血红蛋白分解，出血灶呈棕色、颗粒
状，镜下可见病灶区有巨噬细胞，其胞浆内含有棕色的含铁血黄素颗粒，局部组织可出现坏死、脑软
化灶。经过数月，胶质纤维增生修复呈胶质瘢痕。
轴索损伤病变经过数周者，白质中可见到散在的胶质细胞结节，亦可见到弥散性非特异性星形胶质细
胞增生。头伤后存活数月至数年者可见到白质出现Wallerian变性，此变性以脑干上下行束最为明显，
常非对称性地影响到皮质脊髓束。由于轴索断裂后髓鞘变性崩解成脂滴，因此，在神经纤维间可见多
数吞噬有脂质颗粒的泡沫细胞。此期由于脑白质体积萎缩，胼胝体变薄，相应地可见脑室系统扩大。
随着弥散性轴索损伤（DAI）概念的确定和诊断标准提出[5],
以及对其发生机理的阐明，弥散性颅脑损伤
作为一大类颅脑损伤已为越来越多的人所接受。当前，国外学者正从更深入、更本质的角度研究DAI。
在我国,由于近年来公路建设和公路运输事业的巨大发展,道路交通事故日益增多,国内涉及这方面的研
究也越来越多。DAI已成为研究的重点。
.
返回法医学进展与实践
.
返回四川省法医学会主页
.
返回华西医科大学法医学院主页
.
二、颅脑损伤后的血流动力学特征
损伤不仅仅只对脑实质产生破坏，亦会造成脑血流的紊乱，而且，损伤所导致的脑血流障碍在损伤后
的病情发展过程中有重要作用。但是，长期以来，对于颅脑损伤后的脑血流动力学紊乱规律一直没有
一个明确的结论。美国加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）颅脑损伤研究中心(BIRC)的Martin
等人对此进行了长达近十年的研究，在综合运用最新检测手段的基础上，于1997年初步明确了颅脑损
伤后的血流动力学特征[7]。
他们认为，颅脑损伤后，全脑的血流动力学紊乱可分为三个时相。
时相1：低灌注期。此期发生
在损伤后第0～24h，以脑血流量（CBF）低于正常为特征。此期脑血流量低于正常，颅内灌注压
（CPP，值为血压减去颅内压）异常低，大脑中动脉流速（VMCA）正常，脑半球指数（HI,值为
VMCA/VEC-MCA，反映脑血管痉挛程度）正常，脑动静脉氧分压差（AVDO2）正常，但是脑氧代谢
率在此期较正常下降50%，而且在第二、第三期持续下降。
时相2：充血期。此期发生在损伤
后第1～3天，以脑血流量（CBF）增加为特征。此期脑血流量增加可达最大值，颅内压（ICP）升高，
大脑中动脉流速上升，脑半球指数有所上升，脑动静脉氧分压差明显下降。时相3：血管痉挛期。
此期发生在损伤后第4～15天，以脑半球指数明显增加为特征。此期脑血流量下降，大脑中动脉流
速进一步增加，脑动静脉氧分压差较时相2有所回升，脑半球指数则有一个明显的增加。
这是迄今为止第一个联合运用脑血流量的、代谢的检测手段和经颅多普勒（TCD）及其它手段来观察
颅脑损伤后的血流变化特点和时间过程的研究。尽管它只表明颅脑损伤后全脑的血流动力学特点而非
某一局部的血流改变，但是其结论亦足以表明颅脑损伤的研究进入了一个新的里程碑。
.
返回法医学进展与实践
.
返回四川省法医学会主页
.
返回华西医科大学法医学院主页
.
三、在神经病理方面，颅脑损伤检测指标范围扩大
随着组织化学方法的完善和分子生物学、分子病理学方法的发展，颅脑损伤检测指标大大增加。目前，
对脑损伤病理改变的检测内容，可以分为两大类：一类是对核酸的检测，一般是对癌基因的检测，
包括c-fos[8-9]、hsp70、p53等，以及对mRNA的检测；另一类是对其他细胞成分的检测，主要是对蛋白
的检测，包括神经细丝蛋白(NFP)，S-100蛋白，胶质细丝酸性蛋白(GFAP)，神经元特异性烯醇化酶
(NSE)，嗜铬颗粒蛋白（Chromogranin A）,突触素又称突触囊泡蛋白(Synaptophsin,SY),微管
相关蛋白（MAPs）,淀粉样前体蛋白（APP）,神经生长因子(NGF)和多种激素等。虽然最近几年来有
研究者对脑损伤后脑组织表达的炎性因子进行检测，如检测白细胞介素-1b
(interleukin-1b ，IL-1b )、肿瘤坏死因子a （tumor necrosis factor-a ,TNF-a
）、干扰素g （interferon-g ,IF-g ）、纤维母细胞生长
因子（fibroblast growth factor,FGF）等,但就其实质而言，仍是对蛋白质的检测，这两类指标之和
有几百种甚至上千种之多。但是，在一个实验中研究者往往将核酸与蛋白结合起来研究而不是孤立
的研究某一项或某一类指标。我们选择以下指标进行简要叙述。
.
返回法医学进展与实践
.
返回四川省法医学会主页
.
返回华西医科大学法医学院主页
.
神经细丝蛋白（neurofilament protein,NFP）[10-13]
神经细丝是神经元胞质内中间丝的一种，直径约为10nm，常集合成束。它与直径约25nm的微管交叉
排列成网，伸入树突和轴突内，构成神经元的骨架，参与物质运输。在银染色切片中，神经丝和微
管呈棕黑色细丝，又称神经原纤维（ neurofibri1）。
神经细丝蛋白是由三个亚单位组成的
多聚体，分别为200KD的亚单位即重神经细丝蛋白（heavy
neurofilament protein,Nf--H）、
150-170Kd的亚单位即中神经细丝蛋白（medium neurofilament
protein,Nf--M）和68Kd的亚单位即轻神
经细丝蛋白（light neurofilament protein,Nf--L)。鼠单克隆抗体SMI32可以对Nf--H和Nf--M的非磷酸化
片段发生反应；SMI--31可以对Nf--H和Nf--M的磷酸化片段发生反应；SMI--33也可以对Nf--H和Nf--M
发生反应。抗体NR4可以对Nf--L发生反应。对此研究表明，对人脑切片，应用抗68kd亚单位的抗体效
果最好，此时神经元着色清楚，背景染色极淡。Grady MS发现，在DAI发生后，以Nf阳性
为特征的轴索收缩球分布在额叶、顶叶、颞叶的背侧的白质／灰质联合处的脑回嵴中和侧脑室边缘。
曾有实验显示，与DAI相关的皮质3层和5层的锥体神经元的胞质密度增高，同时此处SMI31强阳性。
与银染色相比，应用抗Nf的抗体可以在损伤后6h内发现轴索的反应性改变，而银染色
要有所发现至少是在24h后。
.
返回法医学进展与实践
.
返回四川省法医学会主页
.
返回华西医科大学法医学院主页
.
胶质细丝酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）[14-18]
在退变性疾病或外伤所致的中枢神经系统的组织破坏中，反应性的胶质增生是一个普遍现象；在严重
损伤或疾病的病例中，增生反应的星形胶质细胞增加了胶质细丝的数量，形成胶质瘢痕。此不可逆的
结构改变被认为对神经元的退变、髓鞘再形成和功能恢复有不良影响。
过去，对反应性胶质增生的研究主要是基于形态学证据。随着一个49Kd蛋白（即GFAP）的发现，它被
认为是胶质细丝的主要成分。通过使用针对这种蛋白特异性抗体的免疫组织方法进行研究，使产生反应
的星形细胞得到最大限度的阐明。在冻伤、刺创、中毒损伤和实验性自体免疫性脑膜炎（EAE）等几个
涉及胶质增生的动物实验模型中，均发现GFAP的免疫活性增加。
通过应用免疫化学印迹法，发现GFAP的量在患EAE的Lewis鼠的脊髓中有了明显增加——它始于嫁接
（或感染）后10～12天，至少持续至65dpi（days postinoculation，嫁接或感染后天数）。这个星形
细胞反应遍发于脊髓，与炎性损伤部位无关。然而，在13～18dpi这一增强免疫染最强的时期却未检测
到有明显的GFAP含量增加。进一步研究证明，脊髓中GFAP含量逐步增加，随时而变：在35dpi之前达
到对照组的1.5～2倍，直到65dpi时仍持续升高。因此在这个动物模型中GFAP含量和免疫活性有一个延
长的持续增加——它远在临床症状之后，而此时炎性反应和血管通透性已明显下降。其最不寻常的特点
是在疾病过程的早期阶段GFAP含量增加的倾向。
1990年，Hozumi I等人对脑刺创后的GFAP生化和
免疫细胞化学进行研究，发现在正常动物脑中，GFAP阳性仅见于血管周围。在刺创后3h，GFAP阳性
细胞主要见于脑皮质上部，其他部位较假手术组减少。刺创后6h，GFAP阳性细胞在伤口附近更少。
伤后12h，GFAP阳性细胞在伤口附近增加，在伤口后部可以见到。伤后1天，GFAP阳性细胞增加可见
于脑所有部位，尤其是皮质层和海马。伤后3天，集中而广泛的GFAP阳性细胞出现在脑皮质、胼胝体、
扣带回、外囊、内囊、视束、尤其是海马。伤后5～7天，伤口周围细胞明显增加，炎细胞附近脑组织
空洞形成，胶质细胞在海马部增生明显，GFAP强阳性，总GFAP是假手术组的2倍。伤后14～21天，
伤后空洞扩大，炎细胞数量增加，GFAP是对照组的117%。
Hozumi I等人随即对鼠脑刺创后的
GFAPmRNA 水平变化情况进行了研究。他们发现与对照组相比，鼠脑GFAPmRNA有较小
量而无统计学意义的增加。刺创后12h，GFAPmRNA增加了5倍；从刺创后12h至5天，GFAPmRNA
与对照组相比保持了一个3.5倍到5倍的增加；刺创后7天，GFAPmRNA下降到对照组的2.5倍；刺创后
21天，GFAPmRNA下降到对照组的1.5倍。自Hozumi I等人以后，又有较多作者对
各种情况下GFAP的变化作了研究，结论基本相似。
.
返回法医学进展与实践
.
返回四川省法医学会主页
.
返回华西医科大学法医学院主页
.
神经生长因子（nerve growth factor, NGF）[19-22]
NGF的发现是神经生物学发展的标志。
1948年，Buedeer发现鸡胚的背侧根神经节向一移入鸡体壁的鼠肉瘤180（mouse
sarcoma 180）生长出轴突。Levi-Montalcini & Hamburger等人于1951年、1953年发现交感神经节
也参与神经向肿瘤的生长过程，并表明此结果是由于肉瘤产生一种特异的生长因子作用的结果。
这个生长因子就是神经生长因子。 1960年，研究人员发现鼠的颌下腺中有高浓度的NGF，
并明确它是一种蛋白。1967年、1968年相继分离出此蛋白。后来，人们发现了更多的类似于NGF
的神经营养蛋白（neurotrophins, NTs）。
NGF有两种形式：高分子量的形式即7SNGF复合体，以及2.5SNGF。7SNGF是NGF的活性形式。
7SNGF的组成是a 2b g 2Zn2+，其中a
、b 、g 均为其亚单位。b 亚单位是其基本成分，
与NGF的生物活性相关。它最初是以前体蛋白形式被合成，随后通过酶修饰而达到成熟状态。成熟的b
NGF是由相同的、均含非共价结合的118个氨基酸的两条氨基酸链组成的二聚体。虽然二聚体形式是b
NGF的主要生理学模式，但是其单体也有生长促进活性。对b 亚单位的氨基酸序列分析表明，
该链有六个半胱氨酸残基，使其形成一个含有三个二硫键的三级结构；任何一个二硫键断裂，均可导
致二聚体单体活性完全丧失。g 亚单位则显示出转氨特异的酯肽酶活性。氨基酸序列分析表明，g
亚单位是腺体血管舒缓素（glandular kallikrein）家族中的一种成分，以丝氨酸蛋白溶酶能力为特征。g
亚单位从非活化的形式到活化形式的过程中，由于受到另一个腺体血管舒缓素的作用，而形成了不同
的氨基酸链，这些链通过二硫键相接，形成2～3个g 亚单位。g
亚单位的异源性使其等电点范围
分布在5.2～5.8之间。有证据表明，g 亚单位是从b NGF前体（pro-beta-NGF）演变而来的。g
亚单位对b NGF有调控作用，并保护成熟的b 亚单位免受其他酶降解。a 亚单位等电值在4.1～4.6之间，
是7S-NGF中最具酸性的成分。如同g 亚单位一样，a NGF与其他腺体血管舒缓素有高度的同源性
（78%与g 亚单位同源）。a 亚单位前体蛋白的分化过程亦导致了a
亚单位的一些异源成分共存。然而，
释放出的a 亚单位在其形成过程中则不具有酶活性。a 亚单位被认为有保护NGF免受酶降解、调节b
和g 亚单位活性等功能。Zn2+有维持7SNGF稳定性的重要作用，亦是其主要成分。
2.5SNGF是b NGF的另一种形式，亦是从鼠颌下腺分离出。2.5NGF与-b
NGF有明显的同源性，
但其N-末端和C-末端都有所修饰。现在认为，2.5NGF的形成是7S复合体离解出β亚单位后，随即该
被释放出的蛋白通过蛋白溶解而形成。
在发现NGF后，1978年、1980年相继发现与NGF有相同作用，高度同源的脑源性神经营养蛋白
（Brain-derived neurotrophic factor, BDNF）。随后，神经营养蛋白-3（neurotrophin-3,
NT-3）、神经营养蛋白-4（NT-4）、神经营养蛋白-5（NT-5）等相继被发现。
NGF在外周神经系统中的作用，主要是选择性地作用于肾上腺素能神经元和第一感觉神经元。这些细
胞在受到NGF作用时分化，轴突延伸，影响儿茶酚胺的含成，如影响神经肽合成酶。在中枢，NGF的
重要靶细胞是胆碱能神经元。外源性的NGF可以使这些成分浸润能力增加，存活期延长。实验结果还
显示，新生动物模型或成年动物的模型中，抗NGF抗血清对NGF敏感的神经元的发生、分化和存活均
有阻断效果。NGF的作用，是通过与受体结合来启动胞内系列反应过程。神经营养蛋白受体包括75K
Da的低结合力受体，140KDa的原癌基因Trk编码的蛋白受体，Trk-B受体和Trk-C受体。NGF可以与75K
Da的受体和Trk蛋白受体发生结合。目前认为NGF与Trk蛋白的亲和力较大，与75KDa的受体亲和力较低。
二者如果同时均与NGF结合，则其亲和力大大超过任何单一受体与NGF的结合。神经营养蛋白与受体
结合后，加速酪氨酸磷酸化，又导致IB和DAG的迅速增加，同时激活MAPKRK，导致MAP的合成，
最终致核内成分的表达。其作用机理相当复杂。
NGF基因表达和合成发生在多个部位，在外周，在输精管、心、虹膜、皮肤、胆囊、坐骨神经和颌下腺
均可检见表达。在中枢，NGF阳性的胆碱能神经元分布在海马，皮质，中间隔，Broca对角段，Meynert
基底核，嗅球，纹状体的中间神经元。最大数量的NGFmRNA定位于海马和皮质。
最近发现，在不同类型的颅脑损伤后，NGF水平有延迟性升高。Steven
T. Dekosky发现，在重物落体打击模型中，NGF在第四天升高到4倍，到第八天下降到3倍的水平，到第15天
左右仍维持于3倍多的水平；而在气压打击装置的模型中，损伤后直至第8天，NGF一直持续增加至正常
的1.8倍。作者们认为，尽管NGF有许多作用，但是NGF的增多是脑损伤后巨噬细胞、小胶质细胞、星形
细胞释放出的炎性因子，尤其是IL-1作用的结果。在IL-1的作用下，导致NGF的产生、升高。
.
返回法医学进展与实践
.
返回四川省法医学会主页
.
返回华西医科大学法医学院主页
.
微管相关蛋白（microtubule asssociated protein-2,MAP-2）[23-25]
微管是构成神经元细胞骨架的主要成分，是由a -或b -微管蛋白（a
-orb -tubulin）组成的中空的圆柱状多聚体。和它们相连的，是无数的微管相关蛋白（MAPs），包括MAP-2。
MAP-2是脑中最丰富的MAP。Tau（其抗体是Tau和TP70）主要定位于轴索中，也是一种MAP，但含量较
MAP少。
MAP-2是一种热稳定性蛋白，在SDS聚丙酰胺凝胶电泳时距离迁移接近的一对多肽（约280KD），称为
MAP-2a和MAP-2b。另外，在胚胎期脑中发现的一个70KD的MAP-2的变异体，称为MAP-2c。MAP-2b的
全长 cDNA已于1988年从鼠脑克隆分离出来，部分片段亦在1989年从人脑中获得。MAP-2b和MAP-2c
是由同一基因转录产物的不同片段形成。至于MAP-2a是否是通过交替裂解或者是由MAP-2b转录后修饰
而来尚不清楚。一般将MAP-2a和MAP-2b统称为“MAP-2”。
在MAP-2的-COOH末端有三个不完善的氨基酸重复子，它是连接微管蛋白（tubulin）的部位，钙调蛋白
（Calmodulin）亦在此附近连接到MAP-2上。MAP-2的-NH2末端是cAMP的-RⅡ亚单位结合位点。约1/3的
可溶性cAMP 依赖的蛋白激酶在脑中与MAP-2共存。在体外，MAP-2有极强的与自身形成反平行
（antiparallel）的二聚体的倾向。尽管其它结合位点尚不清楚，但MAP-2还可与actin、
NF、线粒体及其它胞内成分结合，这些连接使MAP-2处于神经元结构的动力学改变和微管反应关键位置。
细胞内的MAP-2有很多位点可以被磷酸化，这些位点已被阐明可以用于调节MAP-2与微管以及其它蛋白
的连接。丰富的磷酸化部位和激酶能磷酸化MAP-2，从而使很多异生形式共存。实际上，对MAP-2的二
维分析表明它存在一系列的等电点。这表明MAP-2在胞内的磷酸化调节是位点特异性而不是总体特异性。
在成鼠，MAP-2高度集中在树突而在轴索中缺如。MAP-2的这种分隔分布表明了MAP-2在神经元中的非
对称性表达。这种分布的机制是精确的定位调控和蛋白的溶解过程，这两个因素共同调节MAP-2在神经
元胞体内的特异性分布和浓度的结果。
MAP-2对轴突的延伸和分支、细胞分化的终止，即神经元成熟的过程很关键。对出生后8～15天的小鼠
进行X线照射，导致其小脑蒲肯野细胞异常的拉长的尖端树突分支（在外分子层）而不是像在正常脑中
那样紧邻胞体。在此扭曲的树突中，MAP-2的分布偏移到远端，集中于树突的分支区；而在正常的蒲肯
野细胞中MAP-2是均匀地分布于整个树突中。这表明MAP-2在神经元内的分布并不仅仅取决于它是否和
微管联结，在几类细胞株和原始细胞培养中，MAP-2的表达和神经轴突的生长和分布一致。分支广泛的
神经元MAP-2免疫阳性极强，分支少的神经元的MAP-2为弱阳性。这表明细胞分化的终止和神经轴突分
布可能都依赖MAP-2的表达。尽管如此，并不是所有的细胞都需要MAP-2增加来达到轴突的延伸。在非
血清介质中，神经母细胞瘤细胞（N115或S26克隆）的分化和延伸仅需要MAP-2的轻度诱导。
MAP-2对树突的再形成和突轴后的改变有作用，这种情况发生在特异的损伤后，单侧的鼻内翼皮质
(entorhinal cortex)损伤导致在齿状回的粒细胞树突中MAP-2的分布和含量变化，在MAP-2减少的部位，
树突崩解，而在MAP-2免疫反应阳性增高的部位伴有树突的出芽。有证据表明，在损伤后的早期，
MAP-2在神经元内从神经支配区到非神经支配区再分布，接着在树突发生一个迟发的，普遍的MAP-2
的增加。当神经性疾病发生时，往往涉及MAP-2的变化。Alzeimer’s病的神经纤维缠结（NFTs）
包括几个MAP-2的免疫反应片段，所有这些片段都定位于MAP-2的-NHz末端。精神分裂症可见MAP-2
和MAP-1b异常。 MAP-2是脑对缺氧产生反应的一个敏感指标。在脑损伤的研究中,
多是利用脑缺氧
的模型进行MAP-2的检测。有资料表明，在结扎右侧颈总动脉后，脑持续缺氧3min即导致同侧海马
CA1区MAP-2下降；如时间继续延长，则MAP-2的下降范围扩大至海马其它区域，皮质和其它脑区。
暂时缺氧5min，1h后可测得MAP-2下降。缺氧时间越长，MAP-2丢失越多。这类研究结果表明，MAP-2
对缺氧极度敏感，是脑对缺氧、损伤产生反应的一个早期的、敏感的指标。MAP-2在脑损伤、缺氧后
的慢性改变情况如何，尚较少有人涉足。
.
返回法医学进展与实践
.
返回四川省法医学会主页
.
返回华西医科大学法医学院主页
. �
b --淀粉样前体蛋白（b -amyloid protein precursor, b -APP）(26-31)
阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease, AD)是最普通的神经退变性疾病。该病患病率在65岁以上的人群中约为5%-10%。在美国，该病患者人
数就达二百万人左右。该病的特征是进行性的痴呆和特定的神经病理学改变：细胞外的淀粉样蛋白斑、
细胞内的神经纤维缠结和血管淀粉样蛋白的沉积。超微结构下，淀粉样蛋白斑和血管淀粉样蛋白含有
由42-43个氨基酸亚单位组成的6～10nm的直的细丝，这些亚单位就是所谓b
-或A4-肽AP（b -AP，b 淀粉样蛋白）。cDNA克隆表明b -肽是作为一个更大的前体蛋白分子的一部
分而被合成。这个前体蛋白分子就是β-淀粉样前体蛋白（b
-APP）。b-APP是一种跨膜糖蛋白，其分
子有4种不同的形式，每一形式各包含不同长度的氨基酸片段：695，751，770和563个，分别称为b
APP 695，b APP 751，b APP 770和b APP 563，其中b APP 563不含b 肽区。其基因定位于人类
第21号染色体长臂，序列高度保守，在神经组织和多种非神经组织中有表达。b-AP由39-43个氨基酸
残基构成，在人体内正常存在，超过一定浓度时即产生神经毒性。如前述，AD病患者脑中b
-AP浓度
升高。
b -APP 基因转录生成前b -APP mRNA，在不同部位切割生成四种不同长度的b
-APP Mrna，翻译后生成
上述四种蛋白，四种b -APP 在脑的不同部位、不同细胞中的表达有差异。正常神经元中有b-APP的表达，
通过快速轴浆运输由胞体运往轴突及树突末端。正常脑内b
-APP主要在b AP序列内裂解，产生一个11.5
KD的分泌片段而非完整的b AP。b APP的异常裂解常见于Alzheimer’s病，此时bAPP在βAP氨基
末端裂解，余下完整的b AP固定于细胞膜上。b APP如何转化为b
AP的机制尚不清楚，有人认
为需溶酶体参与。导致b -APP氨基酸末端病理性断裂的因素中，20%是基因突变，80%与环境
有关。约30%的致命性闭合性脑损伤患者中可发现有b -APP表达增强。有人对伤后几天的b
APP蛋白及
其mRNA进行检测，发现其水平升高。Gentleman对轴索损伤后的b
APP进行了研究，发现
它是检测轴索损伤的一个有价值的指标。动物实验用针刺造成脑损伤，发现伤后0.5h在刺创周围可见轴
索肿胀，b -APP表达增强；6h～26h为表达高峰期，以后逐渐下降。有学者认为损伤区b-APP增多是
由于轴浆运输被阻断，b -APP蓄积的结果；另一方面，b
-APP是一种多功能蛋白，损伤细胞中表
达增强系对外界刺激的反应。神经胶质细胞（主要是星型胶质细胞）中正常情况下有少量b
-APP表达
（以b -APP751、b -APP770为主），损伤后6h表达增强，72h达高峰，表达增强可持续至伤后60天。用b
-APP研究脑损伤的分子机制有如下优点：①b -APP是脑损伤后快速合成的反应蛋白，在脑
损伤后早期即表达增强。②脑组织不同部位不同细胞b -APP表达有差异，在脑损伤发展过程中有
一定的变化规律，有利于损伤时间的推断。③b -APP序列高度保守，动物实验结果可应用于法医学检案。
.
返回法医学进展与实践
.
返回四川省法医学会主页
.
返回华西医科大学法医学院主页
.